Leukämie Das Design eines Krebskillers

Als es mit Hilfe der Gentechnik vor rund fünfundzwanzig Jahren gelang, einen ursächlichen Zusammenhang zwischen spezifischen Veränderungen an Genen und bestimmten Krebserkrankungen aufzudecken, machte alsbald das Schlagwort von der maßgeschneiderten Medizin die Runde.

Man stellte sich vor, daß es möglich sein sollte, Medikamente zu entwerfen, die spezifisch an dem ursächlichen Defekt ansetzen und eine Krebszelle gleichsam an ihrer Achillesferse treffen. Eines der eindrucksvollsten Beispiele, wie man durch molekulares Design Krebstherapien entscheidend verbessern kann, ist die Behandlung einer bestimmten Form von Blutkrebs, der chronisch-myeloischen Leukämie.

Leukämie: charakteristische Fehler in den Erbanlagen

Der hämatologische Onkologe Brian Druker vom Howard Hughes Medical Institute der Universität von Oregon in Portland hat die Behandlung dieser besonders schwer zu behandelnden Form von Leukämie gezielt nicht nur wirksamer, sondern auch verträglicher gemacht. Der Forscher wird hierfür heute mit dem Robert-Koch-Preis, einer der angesehensten und mit 100.000 Euro höchstdotierten wissenschaftlichen Anerkennungen in Deutschland ausgezeichnet.

Bei allen Leukämien sind charakteristische Fehler an den Erbanlagen nachzuweisen. Sie haben letztlich etwas mit der Regulation der Zellteilung zu tun. Meist kommt es nach dem kreuzweise Austauschen von größeren Stücken zwischen zwei Chromosomen zur Verschmelzung von zwei Genen, die dann als Fusionsgen eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung spielen.

Ein solches Fusionsgen (Bcr-Abl) spielt auch bei der chronisch-myeloischen Leukämie eine Rolle. Es entstand bei der Translokation von Teilen zwischen den Chromosomen 9 und 22, was sich auch unter dem Mikroskop an einer besonderen Struktur des Chromosoms, dem sogenannten Philadelphia-Chromosom, zu erkennen gibt.

Ein Stoff, der nur die Leukämiezellen hemmt

Das Fusionsgen liefert ein Proteinprodukt, das die Zellteilung unplanmäßig antreibt. Es handelt sich um ein Membranprotein, dessen in das Zellinnere hineinragender Teil als Biokatalysator wirkt, der erst noch andere, die Zellteilung anregende Proteine aktiviert.

Der als Tyrosinkinase bezeichnete katalytische Teil arbeitet wie ein nicht mehr auszuschaltender Motor, der die Zellen zur Teilung anregt. Zwar besitzen auch alle gesunden Zellen zahlreiche Tyrosinkinasen, aber deren Aktivität wird im Gegensatz zum onkogenen Enzym streng reguliert.

Druker beobachtete, daß ein von der Firma Novartis entwickelter Tyrosinkinase-Hemmstoff (STI517) in hochspezificher Weise das Enzym der chronisch-myeloischen Leukämiezellen im Reagenzglas stark zu hemmen vermag, nicht aber die Aktivität der anderen Tyrosinkinasen. Das machte den Inhibitor zu einem attraktiven Kandidaten für die Behandlung dieser Form von Blutkrebs.

Neue Ausbrüche nach erfolgreicher Behandlung

Die Wirksamkeit des Inhibitors übertraf alle Erwartungen. Das Medikament Imatinib (Glivec) erwies sich als höchst wirksam zur Therapie dieser schwer behandelbaren Erwachsenen-Leukämie und war den bislang verfügbaren Mitteln weit überlegen. Es ist zudem gut verträglich, weil es spezifisch nur die gewünschte Tyrosinkinase lahmlegt, gegen die vielen anderen lebenswichtigen Tyrosinkinasen aber unwirksam ist.

Doch auch wenn nach der Therapie im Blut keine Leukämiezellen mehr aufzufinden sind, kommt es dennoch häufig nach einigen Jahren und mit fortschreitender Krankheit in immer kürzeren Abständen zum erneuten Ausbruch des Leidens.

Druker wies nach, daß die Tyrosinkinase therapieresistenter Leukämiezellen an ihrer Bindungsstelle für das Medikament mutiert ist, so daß sie das Medikament nicht mehr exakt anlagern kann. Das überaktive Enzym ist dann auch nicht mehr mit Imatinib zu hemmen. Auch dieser Befund ist wichtig für das molekulare Design, denn er hat die Suche nach weiteren Inhibitoren in Gang gebracht, die eine nun andere Bindungsstelle aufweisen. Erste Erfolge sind bereits zu verzeichnen.

Robert-Koch-Medaille für Immunforschung

Beobachtungen anderer Forschergruppen aus der jüngsten Zeit weisen zudem darauf hin, daß Imatinib unwirksam gegen die schlummernden Krebsstammzellen ist, aus denen die Leukämie im Lauf der Zeit immer vehementer von neuem aufflackert. Doch seit man die Zusammenhänge kennt, ist auch hier der Weg zu neuen Entwicklungen geebnet.

Die Robert-Koch-Medaille in Gold erhält in diesem Jahr Emil Unanue von der Washington University in St. Louis. Der Forscher hat wichtige Beiträge zum Verständnis der immunologischen Abwehr geleistet. Unanue hat herausgefunden, wie charakteristische Strukturen von Krankheitserregern im Innern spezieller Abwehrzellen, den antigenpräsentierenden Zellen, aufgearbeitet und dann in besonderen Haltestrukturen auf ihrer Oberfläche anderen Immunzellen vorgezeigt werden.