Aktienmarkt Amerika Personalisierte Medizin könnte die Pharmabranche erschüttern

Für Pharmahersteller könnte das lukrative Geschäftsmodell mit sogenannten Blockbuster-Medikamenten der Vergangenheit angehören. Bisher haben solche, auf große Patientengruppen ausgerichtete Präparate den Unternehmen Milliardenumsätze beschert - ebenso die Hoffnung, dass ein oder zwei zur rechten Zeit auf den Markt gebrachte Präparate ausreichen, um im Wettbewerb zu bestehen.

Die Zahl potentieller Blockbuster-Medikamente ist jedoch gesunken und einige Pharmaunternehmen erkennen allmählich die möglichen Vorteile zielgenauerer Therapien für kleinere Patientengruppen, bei denen Gentests ergeben haben, dass sie am besten auf die entsprechenden Präparate ansprechen.

Wandel unter Zwang

Zwar geben die Pharmaunternehmen nur ungern die großen Märkte und effiziente Marketingkampagnen zugunsten einer gezielteren und wahrscheinlich kostenintensiveren Ansprache von Patientenpopulationen auf. Doch man hofft, dass höhere Sicherheit und Qualitätssicherung sowie der mögliche Einsatz von Medikamenten in früheren Behandlungsstadien zu Umsatzsteigerungen führen und damit die Nachteile eines kleineren Absatzmarktes einzelner Medikamente kompensieren.

Allerdings sei es angesichts schrumpfender Märkte bei bestimmten Arzneimitteln keinesfalls sicher, dass Pharmahersteller in der Lage sein werden, das mit ihren einstigen Blockbuster-Präparaten erzielte Geschäftsvolumen durch Entwicklung einer ausreichenden Zahl neuer Produkte für eine vergleichbare Anzahl von Patienten wettzumachen, sagt Isaac Ro, Biotechnologieanalyst bei Leerink Swann & Co.

In einer Zeit, in der der Erfolg der geplanten amerikanischen Gesundheitsreform vor allem durch ihre Fähigkeit zur Senkung der Kosten im Gesundheitswesen bestimmt wird, wäre es ein durchaus überzeugendes Argument, wenn man durch stärker personalisierte Medizin Milliardensummen einsparen könnte, indem man bei Patienten auf Medikamente verzichten würde, für die nach vorangegangenen Tests keine positive Wirkung zu erwarten wäre.

Gendiagnostik

Während die Vorzüge der personalisierten Medizin für Versandapotheken wie Medco Health Solutions bereits offensichtlich sind, steht die Erschließung der Vorteile für die sehr viel größere Welt der Pharmahersteller erst am Anfang.

Ärzte setzen immer häufiger Gentests ein, um für ihre Patienten mit größerer Zielgenauigkeit die beste Behandlung zu ermitteln. Pharmaunternehmen wie die 2009 von Roche übernommene Genentech und Amgen haben bereits in frühen Phasen des Forschungs- und Entwicklungsprozesses neuer Medikamente parallel mit der Entwicklung zugehöriger Diagnostika begonnen, entweder intern oder mit Hilfe externer Partner. Bei diesem kombinierten Ansatz werden mit Hilfe von Gentests jene Patienten bestimmt, die auf eine bestimmte Behandlungsform nicht ansprechen. Die amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) hat bislang 32 diagnostische Biomarker für die begleitende Testung bei aktuellen Medikamententherapien identifiziert.

So arbeitet beispielsweise Amgen mit dem deutschen Biotechnologieunternehmen Qiagen an der Entwicklung eines begleitenden Diagnosetests für Vectibix, ein von Amgen entwickeltes Medikament gegen Kolorektalkarzinom, das von der FDA zur Third-Line-Therapie bei metastasierendem Darmkrebs zugelassen wurde. Dies bedeutet, dass eine Verschreibung des Medikaments erst nach zwei vorangegangenen erfolglosen Therapien möglich ist, wodurch Pharmaunternehmen ein geringeres Marktpotential besitzen als mit Präparaten wie Avastin, das von der FDA für die First-Line-Behandlung („Mittel der ersten Wahl“) zugelassen ist.

Eingrenzung des Patientenkreises in klinischen Studien

Die Kombination aus Diagnostik und Therapie zum Ausschluss von Patienten auf Grundlage von Gentests könne die Ergebnisse klinischer Studien neuer Medikamente verbessern und die Chancen erhöhen, von der FDA zur Behandlung spezifischer Patientenpopulationen zugelassen zu werden, sagt Peer Schatz, Vorstandsvorsitzender von Qiagen. Er ist überzeugt, dass die Aufwertung klinischer Daten mit Hilfe von Biomarkern zum Standardverfahren werde, das die Vermarktung neuer Medikamente erleichtere, anstatt ihre Marktchancen zu schmälern. Bei bestimmten Präparaten sei dadurch sogar eine Steigerung ihres Marktpotenzials möglich, indem sie einen höheren Zulassungsstandard der FDA als First-Line-Therapeutika erlangten, wodurch sie in direkten Wettbewerb mit bestehenden First-Line-Präparaten wie Avastin träten, ergänzt Schatz.

Durch Diagnoseverfahren auf Grundlage von Biomarkern, etwa Tests zur Bestimmung von Mutationen des K-RAS-Gens bei metastasierendem Darmkrebs, seien Pharmaunternehmen zudem in der Lage, Daten von erfolglos verlaufenden klinischen Studien zu nutzen und „frühere Fehlschläge in künftige Erfolge umzumünzen“, indem eine erneute FDA-Zulassung von Medikamenten zur Behandlung kleinerer Untergruppen von Patientenpopulationen angestrebt werde, sagte FDA-Kommissarin Dr. Margaret Hamburg auf der Tagung des Interessenverbands Personalized Medicine Coalition am 25. Februar in Washington.

Die FDA entscheidet

Als das Medikament Vectibix im Jahr 2006 erstmals zur allgemeinen Behandlung von Darmkrebs zugelassen wurde, waren an die Therapie noch keine Gentests gekoppelt, die eine Vorauswahl von Patienten mit mutiertem K-RAS-Gen als Biomarker treffen. Es wurden bereits klinische Studien zum Einsatz von Vectibix im Frühstadium durchgeführt, als Amgen in vorklinischen Untersuchungen für die Zulassung des Medikaments zur Behandlung im Spätstadium entdeckte, dass Tumoren mit einer Mutation des K-RAS-Gens nicht auf das Medikament ansprechen würden. Das Unternehmen nahm daraufhin Patienten mit mutiertem K-RAS-Gen aus seinen klinischen Phase-3-Studien zur Zulassung der First- und Second-Line-Behandlung heraus. Dies bildete „die Datengrundlage für einen möglichen Einsatz von Vectibix“ in früheren Behandlungsstadien für eine Untergruppe von Darmkrebspatienten, sagt David Reese, Leitender Ärztlicher Direktor des Unternehmensbereichs Medical Science von Amgen. Bei rund 60 Prozent aller Patienten mit Kolorektalkarzinom liegt das K-RAS-Gen in der nicht mutierten „Wildtyp“-Variante vor, die in den klinischen Studien eine positive Reaktion auf das Medikament Vectibix zeigte.

Die weltweiten Umsätze mit Vectibix als Third-Line-Therapeutikum beliefen sich 2009 auf insgesamt 233 Millionen Dollar. Amgen plane, in diesem Jahr die Zulassung des Medikaments für die First-Line-Behandlung bei der FDA und bei der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA zu beantragen, sagt Reese. Während Amgen davon ausgeht, dass sich für Vectibix durch diese erweiterte Zulassung ein größerer Markt eröffnet, wagt Reese keine Prognosen über den möglichen Umfang von Umsatzsteigerungen. „Vieles hängt letztlich vom Zulassungsstatus der FDA ab“, ergänzt er.

Nancy Roach, Vorsitzende und Mitgründerin der Colorectal Cancer Coalition, einer Interessenvertretung von Darmkrebspatienten, ist indes nicht überzeugt, dass die Vermarktung zielgenauerer Medikamente durch vielversprechendere Ergebnisse klinischer Studien einfacher werde. „Aus den mir vorliegenden Daten geht nicht hervor, dass Vectibix oder andere Präparate hinreichend wirksam sind, um mit Avastin als First-Line-Therapeutikum konkurrieren zu können“, sagt sie.

Entwicklungskosten als entscheidender Faktor

Bei der Ermittlung des Nutzens der Medikamentenentwicklung für Untergruppen von Patientenpopulationen sei die Marktgröße ein weniger aussagekräftiger Parameter als die Entwicklungskosten, sagt Ross Muken, Leiter der Analyseabteilung für den Bereich Gesundheitsdienstleistungen und Technologie bei Deutsche Bank Securities. Vor 10 bis 15 Jahren hätten die Entwicklungskosten neuer Medikamente mit 300 bis 400 Millionen Dollar zu Buche geschlagen, während sie sich heute auf mehr als eine Milliarde Dollar beliefen, so Muken. Man kann sich ausmalen, was dies für den Fall einer gescheiterten Zulassung des Medikaments bedeutet.

Die Entwicklung neuer Medikamente auf Basis von Daten über die genetische Empfänglichkeit von Patienten „ermöglicht eine deutliche Senkung der mit einem neuen Präparat verbundenen Entwicklungskosten“, sagt Muken. „Die entsprechende Marktgröße kann daher kleiner ausfallen“.

Werde für Medikamente mit geringer Chance auf Zulassung kein Geld ausgegeben, dann erhöhe dies die Rentabilität von Forschungs- und Entwicklungsaufwendungen der Pharmaunternehmen, wovon auch Krankenversicherungsgesellschaften profitieren würden, so Muken. Nach seiner Ansicht habe Medco bereits unter Beweis gestellt, wie durch personalisierte Medizin die Gesamtkosten der Patientenversorgung gesenkt werden könnten, und auch Krankenversicherer würden erkennen, welche Vorteile es habe, wenn Patienten keine Präparate verschrieben bekämen, die bei ihnen nicht die gewünschte Reaktion hervorrufen würden.

Im Falle des Brustkrebsmedikaments Herceptin wusste Genentech im Zuge seiner Marktforschung bereits von Anfang an, dass der Markt für dieses Präparat auf Frauen mit mutiertem HER-2-Gen beschränkt sein wird, die etwa 20 bis 25 Prozent der an Brustkrebs Erkrankten ausmachen. Herceptin wurde 1998 für HER-2-positive Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs im Spätstadium und im November 2006 auch für Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Behandlung) zugelassen.

Therapie im Frühstadium

Die von Genentech mit Herceptin in den Vereinigten Staaten erzielten Umsätze stiegen 2006 um mehr als 65 Prozent auf 1,23 Milliarden Dollar, noch bevor das Medikament gegen Jahresende von der FDA zur Krebsbehandlung im Frühstadium zugelassen wurde. Der Einsatz des Präparats in frühen Behandlungsphasen sei auf die im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Mai 2005 präsentierten positiven Daten klinischer Studien zurückgegangen, die als Grundlage für die anschließende FDA-Zulassung gedient habe, schrieb Krysta Pellegrino, Sprecherin von Genentech in einer E-Mail.

„Die Behandlung von Patienten im Frühstadium der Erkrankung verspricht die besten Chancen auf Heilung“, sagte Pellegrino in einem Interview mit Bloomberg BusinessWeek. „Wir sind stets bestrebt, unsere Medikamente in früheren Therapiephasen zum Einsatz zu bringen“, in denen der mögliche Behandlungserfolg größer sei.

Einige Pharmaunternehmen setzen zwar weiterhin auf das Blockbuster-Geschäftsmodell, haben jedoch parallel dazu Schritte unternommen, um sich bei bestimmten Präparaten für den Fall erfolgloser erster klinischer Studien mit Fokus auf große Patientenpopulationen zumindest einen kleineren Absatzmarkt zu sichern. Pfizer befinde sich derzeit in einer großangelegten klinischen Untersuchung zur Wirkung seines neuen Nierenkrebsmedikaments Sutent, habe zugleich jedoch das auf klinische Labordienstleistungen im Bereich Krebsmedizin spezialisierte Biotechnologieunternehmen Genomic Health damit beauftragt, Nierenkrebspatienten in Untergruppen aufzuteilen, um so eine kleinere Population von Tumoren zu identifizieren, die auf das Medikament positiv reagierten, sagt Randy Scott, Vorstandsvorsitzender von Genomic Health.

„Wenn Pfizer ins Schwarze trifft und Sutent bei allen Nierenkrebspatienten im Frühstadium breite Wirkung zeigt, dann könnte man es vorsorglich sämtlichen Patienten verabreichen“, denen der ursprüngliche Tumor bereits operativ entfernt wurde, sagt er. Im Falle eines Misserfolgs werde Pfizer allerdings keine Zeit verlieren und das Medikament für die Anwendung bei einer kleineren Patientenpopulation prüfen, fügt er an. „Dies ist ein gutes Beispiel für die einsetzende Erkenntnis der Pharmabranche, dass diese Medikamente [bisweilen] nur bei einer kleineren Gruppe von Patienten wirksam sind, weshalb es größerer Anstrengungen bei der begleitenden Diagnostik bedarf“.

Umsatzsteigerung durch Kombination von Therapie und Diagnostika

Dr. Robert Epstein, klinischer Leiter bei Medco Health Solutions, nennt Abacavir, ein Generikum zur Behandlung von HIV-Infektionen, als Beispiel eines Medikaments, dessen Markterfolg durch Kombination mit einem spezifischen Diagnosetest gesteigert werden konnte. Bei oraler Einnahme von Abacavir traten bei etwa sechs Prozent der Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die sie zum Absetzen des Medikaments zwangen. Bis schließlich ein bestimmtes Gen identifiziert wurde, das eine Disposition für diese Überempfindlichkeit mit 99-prozentiger Wahrscheinlichkeit voraussagte. Die Ergebnisse wurden im Februar 2008 im „New England Journal of Medicine“ zusammen mit der Aufforderung an Ärzte veröffentlicht, das Medikament nicht für Patienten dieser Untergruppe zu verschreiben. Laut einem im November 2008 von Felix Frueh (mittlerweile Leiter der Forschungsabteilung für personalisierte Medizin bei Medco) in der Fachzeitschrift „Personalized Medicine“ veröffentlichten Artikel stiegen die Umsätze von Abacavir in den darauffolgenden acht Monaten weltweit um 28 Prozent.

„Beseitigt man den Angstfaktor, dann steigt der Marktanteil“, resümiert Dr. Epstein.
Genentech sei stets auf der Suche nach Biomarkern zur Identifizierung geeigneter Patientengruppen für neue Medikamente des eigenen Hauses, wobei Biomarker-Tests in alle Produkte der Pipeline des Unternehmens integriert würden, sagt Pellegrino. Auch Amgen preist sein „umfangreiches Biomarker-Programm“ an, das aus Sicht des Unternehmens einen integralen Bestandteil seines Entwicklungsprozesses darstelle. Über die Anzahl der Medikamente, die in Kombination mit entsprechenden Diagnosetests entwickelt werden, macht Amgen jedoch keine Angaben. Bristol-Myers Squibb engagiert sich nach eigenen Angaben in der Biomarker-Forschung, schweigt sich jedoch aus, ob diese Forschung in sein Medikamentenentwicklungsprogramm integriert ist.

FDA-Kommissarin Hamburg sagte am 25. Februar, sie verstehe, dass „die Pharmaunternehmen im Vorfeld umfangreicher Investitionen [in zielgenauere Therapien] klare Richtlinien benötigen, aus denen unsere Erwartungshaltung und Standards bei der Zulassung hervorgehen“.